美国屈光手术用激光治疗设备监管经验概述与分析
随着基于飞秒、准分子等激光技术的医疗器械产品被应用在治疗屈光不正等问题上，屈光手术用激光治疗设备在眼科手术中的使用越来越广泛。
此类产品的原理是：激光束经软件控制，对角膜进行精确切削，改变角膜曲率从而达到矫正屈光不正的目的。但激光作为能量产品的属性和眼部相对精细的生理结构决定了该类产品存在一定风险。美国食品药品监督管理局（以下简称“FDA”）发布了《致眼科医生关于屈光手术用激光仪的重要信函》（以下简称信函），以提示医务工作者使用该类产品可能存在的问题和风险点。本文总结了上述信函以及美国FDA《屈光手术激光设备的试验用器械豁免（IDE）申报资料清单》（以下简称清单）的有关要求，以期为我国对该类产品的注册监管和临床试验审批提供借鉴经验。
《清单》中提到的试验用器械豁免（IDE） 是FD&C Act（ 联邦食品药品化妆品法案）对于仅用于临床试验的医疗器械的管制措施，其主要的精神是让研究发展中的医疗器械可以免除掉原有法规对以上市销售为目的的器械产品的种种管制，而以较简单的方式让制造商通过临床试验来收集安全性和有效性的信息资料，从而为510(k) 法规和PMA（上市前批准）申请提供数据支撑。FD&C Act 520(g)条款中授权FDA 对临床试验用的器械，可以免除企业注册、产品登记、标示、510(k)、PMA 或 医疗器械伤害报告等规定，除设计控制外，也不必遵循质量体系法规的要求，但仍要具有与上市时同样的合格标准（也就是说，制造商必须确保临床试验用的医疗器械已经符合安全性评估），遵守特别的标识规定（如注明限临床试验使用或警告语），也不允许制造商对临床试验用的医疗器械有广告、商业化或任意延长临床试验期限的行为。对于大多数的PMA 申请而言，临床试验要求是必须的。然而，制造商在提交510(k) 申请的时候，却仅在少数情况下要求提供临床试验数据。这里“试验”还包括对已合法上市器械的改进和新用途的临床评价。
《清单》要求，申报者除了要提交产品的实验室研究、动物实验研究和临床文献等前期研究报告作为支持性材料外，还应当有非常详细的临床方案描述，包括对目标值、样本量、对照组设置等临床试验设计中至关重要的环节，都有明确的规定。
值得一提的是，《清单》中还明确规定豁免批准分为两个阶段，包括可行性研究（不多于20人的临床试验）和超过20名受试者临床试验。可行性研究的受试者人数和中心数量应当根据产品的电气安全性能、主要功能、关键工程要素等方面的情况来确定。超过20人的临床试验设备豁免必须在一般要求的基础上，提供设备不存在主要故障或者故障已经被解决到可以接受的证据，以及上述可行性研究的结果，并且可行性研究中的所有病例情况应当被逐个具体分析评估。
关于对照组的设置，《清单》中提到“从统计学观点来看，与没有对照组的试验相比，这种前瞻性、随机性、并行控制试验应提供更加客观的结果。将同一名患者的另一只眼用作对照组可能比根本没有对照组要好。”
关键工程要素方面，《清单》中要求应提交设备屈光误差（例如，近视、散光和远视）及激光特征方面的详细科学分析和技术分析。
另外，《信函》描述了两种未获批就已被使用的产品：“黑盒激光”（本国没有获批的激光产品）及“灰色市场激光”（在美国生产但用于出口的或没有收到FDA 批准就销售的进口激光产品）。FDA 明确规定作为未获批的III 类医疗设备，只有在FDA 批准临床试验的IDE 后才能用于患者。在获得IDE 的情况下，也仅可用于治疗特定情况的少数受试者, 且进行的任何研究也应当符合所有的IDE 法规。此外，FDA 在《信函》中提到了屈光用激光设备的常见不良事件，包括对角膜的伤害（可能需要角膜移植或多次角膜手术来修复）、严重的夜视问题以及时常发生的过度矫正（≥ +2.00D）。这些不良事件可能是由于激光束作用光区过小，激光均匀性严重不足，进而产生一种非球面的切削模式。
《清单》和《信函》主要说明了屈光手术用激光产品的非上市使用情况，反映了美国FDA 在此方面的监管经验和临床试验监管的要求，也列举了该类产品可能产生的一些不良事件及其原因，对于今后我国完善该领域的监督管理具有借鉴意义。
然而，《清单》诞生时间较早，更多是基于准分子激光等产品的特点给出的管理意见，对于目前屈光治疗广泛采用的飞秒激光的注册监管，应当在上述文件的基础上，有所扬弃的学习借鉴。
我国于2007 年发布了YY 0599《激光治疗设备 准分子激光角膜屈光治疗机》的行业标准，并于2015 年进行了修订。目前国际国内均尚未制定飞秒激光产品的标准，相关领域监管缺乏可以依据的技术指导。为此，器审中心在参考和借鉴《清单》和《信函》的基础上结合自身技术优势制定了《眼科飞秒激光治疗设备技术审查指导原则》，填补了此类产品的监管指导空白。
此外，在《飞秒激光应用于角膜制瓣的临床试验指导原则》的制定过程中，参考了《清单》中关于LASIK 屈光手术的相关描述，要求申请人提供动物实验及小样本量临床试验，只有当小样本量的临床试验完成可行性分析后方可进行大样本量规范的临床试验。而且我们更关注临床试验中使用的关键性能参数，要求在临床试验报告中体现关键性能参数包括扫描方式、激光波长、脉冲重复率、脉冲宽度（持续时间、半高宽）、脉冲能量及光束发散角。同时还要求在同品种比对的清单中详细分析的关键性能参数和功能的差异。在对照组的设置方面，由于《清单》主要是对做完准分子激光手术后整个屈光手术的评价，器审中心拟制定的《飞秒激光应用于角膜制瓣的临床试验指导原则》主要评价角膜瓣的制作效果，二者侧重点不同，因而《飞秒激光应用于角膜制瓣的临床试验指导原则》虽计划同样设计前瞻性的研究方案、不设置器械对照，但并未采用同一患者左右对照的方式，而是以患者水平的结果作为主要分析，采用单组目标值及单人单眼的方式，以期更客观的评价成瓣的质量。
《信函》中提到激光束作用光区过小，激光均匀性严重不足可能导致严重不良事件，未来注册资料的审查中也可以着重关注此类技术指标及其对安全性的影响。
本文主要对美国FDA 发布的《信函》和《清单》进行总结与分析，归纳了该类产品的主要风险点和对我国监管有较大借鉴意义的条款。这些内容在我国相关指导原则中有所参考。两份文件都反映出对该类产品应当进行严格监管，但两份文件的针对对象不同，同时也不太符合我国的行业现状，应当有所选择地学习借鉴。
审评二部 申高 王泽华 供稿
此类产品的原理是：激光束经软件控制，对角膜进行精确切削，改变角膜曲率从而达到矫正屈光不正的目的。但激光作为能量产品的属性和眼部相对精细的生理结构决定了该类产品存在一定风险。美国食品药品监督管理局（以下简称“FDA”）发布了《致眼科医生关于屈光手术用激光仪的重要信函》（以下简称信函），以提示医务工作者使用该类产品可能存在的问题和风险点。本文总结了上述信函以及美国FDA《屈光手术激光设备的试验用器械豁免（IDE）申报资料清单》（以下简称清单）的有关要求，以期为我国对该类产品的注册监管和临床试验审批提供借鉴经验。
《清单》中提到的试验用器械豁免（IDE） 是FD&C Act（ 联邦食品药品化妆品法案）对于仅用于临床试验的医疗器械的管制措施，其主要的精神是让研究发展中的医疗器械可以免除掉原有法规对以上市销售为目的的器械产品的种种管制，而以较简单的方式让制造商通过临床试验来收集安全性和有效性的信息资料，从而为510(k) 法规和PMA（上市前批准）申请提供数据支撑。FD&C Act 520(g)条款中授权FDA 对临床试验用的器械，可以免除企业注册、产品登记、标示、510(k)、PMA 或 医疗器械伤害报告等规定，除设计控制外，也不必遵循质量体系法规的要求，但仍要具有与上市时同样的合格标准（也就是说，制造商必须确保临床试验用的医疗器械已经符合安全性评估），遵守特别的标识规定（如注明限临床试验使用或警告语），也不允许制造商对临床试验用的医疗器械有广告、商业化或任意延长临床试验期限的行为。对于大多数的PMA 申请而言，临床试验要求是必须的。然而，制造商在提交510(k) 申请的时候，却仅在少数情况下要求提供临床试验数据。这里“试验”还包括对已合法上市器械的改进和新用途的临床评价。
《清单》要求，申报者除了要提交产品的实验室研究、动物实验研究和临床文献等前期研究报告作为支持性材料外，还应当有非常详细的临床方案描述，包括对目标值、样本量、对照组设置等临床试验设计中至关重要的环节，都有明确的规定。
值得一提的是，《清单》中还明确规定豁免批准分为两个阶段，包括可行性研究（不多于20人的临床试验）和超过20名受试者临床试验。可行性研究的受试者人数和中心数量应当根据产品的电气安全性能、主要功能、关键工程要素等方面的情况来确定。超过20人的临床试验设备豁免必须在一般要求的基础上，提供设备不存在主要故障或者故障已经被解决到可以接受的证据，以及上述可行性研究的结果，并且可行性研究中的所有病例情况应当被逐个具体分析评估。
关于对照组的设置，《清单》中提到“从统计学观点来看，与没有对照组的试验相比，这种前瞻性、随机性、并行控制试验应提供更加客观的结果。将同一名患者的另一只眼用作对照组可能比根本没有对照组要好。”
关键工程要素方面，《清单》中要求应提交设备屈光误差（例如，近视、散光和远视）及激光特征方面的详细科学分析和技术分析。
另外，《信函》描述了两种未获批就已被使用的产品：“黑盒激光”（本国没有获批的激光产品）及“灰色市场激光”（在美国生产但用于出口的或没有收到FDA 批准就销售的进口激光产品）。FDA 明确规定作为未获批的III 类医疗设备，只有在FDA 批准临床试验的IDE 后才能用于患者。在获得IDE 的情况下，也仅可用于治疗特定情况的少数受试者, 且进行的任何研究也应当符合所有的IDE 法规。此外，FDA 在《信函》中提到了屈光用激光设备的常见不良事件，包括对角膜的伤害（可能需要角膜移植或多次角膜手术来修复）、严重的夜视问题以及时常发生的过度矫正（≥ +2.00D）。这些不良事件可能是由于激光束作用光区过小，激光均匀性严重不足，进而产生一种非球面的切削模式。
《清单》和《信函》主要说明了屈光手术用激光产品的非上市使用情况，反映了美国FDA 在此方面的监管经验和临床试验监管的要求，也列举了该类产品可能产生的一些不良事件及其原因，对于今后我国完善该领域的监督管理具有借鉴意义。
然而，《清单》诞生时间较早，更多是基于准分子激光等产品的特点给出的管理意见，对于目前屈光治疗广泛采用的飞秒激光的注册监管，应当在上述文件的基础上，有所扬弃的学习借鉴。
我国于2007 年发布了YY 0599《激光治疗设备 准分子激光角膜屈光治疗机》的行业标准，并于2015 年进行了修订。目前国际国内均尚未制定飞秒激光产品的标准，相关领域监管缺乏可以依据的技术指导。为此，器审中心在参考和借鉴《清单》和《信函》的基础上结合自身技术优势制定了《眼科飞秒激光治疗设备技术审查指导原则》，填补了此类产品的监管指导空白。
此外，在《飞秒激光应用于角膜制瓣的临床试验指导原则》的制定过程中，参考了《清单》中关于LASIK 屈光手术的相关描述，要求申请人提供动物实验及小样本量临床试验，只有当小样本量的临床试验完成可行性分析后方可进行大样本量规范的临床试验。而且我们更关注临床试验中使用的关键性能参数，要求在临床试验报告中体现关键性能参数包括扫描方式、激光波长、脉冲重复率、脉冲宽度（持续时间、半高宽）、脉冲能量及光束发散角。同时还要求在同品种比对的清单中详细分析的关键性能参数和功能的差异。在对照组的设置方面，由于《清单》主要是对做完准分子激光手术后整个屈光手术的评价，器审中心拟制定的《飞秒激光应用于角膜制瓣的临床试验指导原则》主要评价角膜瓣的制作效果，二者侧重点不同，因而《飞秒激光应用于角膜制瓣的临床试验指导原则》虽计划同样设计前瞻性的研究方案、不设置器械对照，但并未采用同一患者左右对照的方式，而是以患者水平的结果作为主要分析，采用单组目标值及单人单眼的方式，以期更客观的评价成瓣的质量。
《信函》中提到激光束作用光区过小，激光均匀性严重不足可能导致严重不良事件，未来注册资料的审查中也可以着重关注此类技术指标及其对安全性的影响。
本文主要对美国FDA 发布的《信函》和《清单》进行总结与分析，归纳了该类产品的主要风险点和对我国监管有较大借鉴意义的条款。这些内容在我国相关指导原则中有所参考。两份文件都反映出对该类产品应当进行严格监管，但两份文件的针对对象不同，同时也不太符合我国的行业现状，应当有所选择地学习借鉴。
审评二部 申高 王泽华 供稿