生物医用可降解金属是指能在体内逐渐降解，并伴随着腐蚀产物的释放在宿主体内产生适当的宿主反应，而且在帮助宿主完成组织修复之后完全降解，不在宿主体内残留的金属材料。21世纪以来，生物医用可降解金属（Biodegradable Metals）成为生物医用金属材料领域最热、最活跃的研究方向。欧盟正通过第七框架下的People Programme（Marie Curie Actions）滚动支持研究开发新型可降解镁基金属；美国国家自然科学基金会于2008年批复“革命性医用金属材料”工程研究中心，投资1800万美金用于可降解镁基金属材料及植入器件研究。我国的可降解金属研究处于国际并跑阶段，特别是可降解镁基金属的设计与制备、表面改性、降解行为、生物相容性等方面已开展了大量的探索研究工作并已开始进入临床应用研究阶段。国家先后在国家重点基础研究发展计划（973）、国家高技术研究发展计划（863）、国家科技支撑计划、国家自然科学基金等项目设立了可降解金属及其医疗器械产品研发的课题，鼓励科技原始创新。
目前可降解金属材料已经发展出了以镁基、锌基、铁基等几大类代表性系列，其中镁及其合金以其优异的理化性能和良好的生物相容性脱颖而出，受到了人们的广泛关注。可降解镁骨科材料作为一种新型医用植入物，在体内服役完毕后，可以在人体内完全降解吸收，免去了病人二次开刀的心理和生理痛苦，也大大降低病人的经济负担。
一、镁概述
从材料学角度而言，镁及其合金属于典型的轻金属，纯镁的密度为1.74g/cm3，镁合金的密度为1.75-1.84g/cm3，与人皮质骨密度相近（1.8-2.1g/cm3），要远低于医用钛合金（4.5g/cm3）和医用不锈钢（7.6g/cm3）。镁及其合金的Young’s模量约为41-45GPa，不及医用钛合金的1/3，与人体皮质骨弹性模量更为接近。在骨科应用中，能够有效缓解应力屏蔽效应，促进患处骨组织功能重建。
从生物学角度来说，镁是人体必需的金属元素，其含量仅次于钙、钠、钾元素，几乎参与着体内所有的生理生化反应，在蛋白质、核酸的合成中具有重要调节作用。作为多种酶的辅助因子，镁还起到了稳定DNA和RNA结构、维持细胞膜电位的作用。成年人每日推荐的镁摄入量为375mg，通过肠和肾脏来维持体内镁含量的稳定，在正常人体中，过量的镁会通过尿液迅速排出体外。
一个正常成年人体内约含有24g的镁，其中超过50%都存在于骨中。在骨科应用中，镁是骨生长代谢所必需的元素，通过与成骨细胞表面的整合素相互作用，促进成骨细胞的粘附和增殖，达到骨生长的作用。人体缺镁会引起骨吸收以及骨质疏松症，对骨的正常生长和发育造成不利影响。因而，在体内采用镁及其合金作为骨科植入材料具有其天然优势。
二、可降解医用镁基金属骨科材料发展历史
早在1907年，Lambotte就使用铁丝环扎术和一块带有六个钢螺丝的镁板来固定骨折的小腿，但是由于镁和铁接触后发生电化学反应，加速了镁的腐蚀，术后一天即观察到了大量的皮下气腔，并伴有局部有肿胀和疼痛。因此在排除了镁和其他金属混用后，Lambotte与其助手Jean Verbrugge用镁钉治愈了4例儿童肱骨髁骨折（图1），除发现气泡产生外，没有其它不良反应发生。Jean Verbrugge在接下来的几年里，采用镁及其合金（AZ63和Mg-8wt.%Al）进行了25例骨折治疗的临床实验，如图2所示。由于镁在植入后的快速腐蚀降解，镁板和镁钉固定系统植入三周后，骨折线即消失不见。除此之外，有病人反映，植入部位会有暂时的麻木感觉，但没有组织感染迹象或不良反应发生。在这些病例中，因植入尺寸以及位置不同，镁在人体内在三个星期到一年最终吸收。McBride进行的临床应用探索，如图3所示，发现镁可以加速治疗初期结缔组织的早期增殖和愈合组织的增生。1940年，Maier使用了由梭形镁片制成的针治疗肱骨骨折，并且在接下来的14年获得良好的恢复。

图1 Lambotte报道的儿童肱骨髁上骨折（A）采用镁金属钉固定（B）的病例。几个月之后，镁钉全部降解，骨折部位已经愈合稳定，如图C所示。没有感染和疼痛现象发生，该儿童肘部功能恢复良好（D）。

图2 A, B为采用镁板和镁钉为儿童的踝部骨折进行固定，（A）术后X光显示有气泡形成；（B）镁板术后3周已基本腐蚀降解。（C）为采用镁钉治疗儿童髁部肱骨骨折的术后X光照片，显示植入早期皮下有气泡形成。

图3 McBride采用Mg-Mn合金做成薄的带角度的板和螺钉获得无旋转扭曲的骨愈合效果。

尽管早期研究上显示出镁金属作为生物医用材料具有一些特有的优势，但由于其耐蚀性能不能令人满意，而当时恰巧诞生了具有生物惰性的不锈钢，所以镁金属在那个年代就被人们所放弃了。
三、可降解医用镁基金属骨科材料研究现状
近年来，随着金属材料技术的发展，镁合金的力学性能和耐蚀性能均得到大幅改善。生物可降解金属新概念的提出，使镁基金属的医学应用研究又重新获得重视，针对可降解镁基金属材料在骨科植入物产品中的应用进行了大量的体内外研究。
在2005年，Witte等研究了铸态AZ31、AZ91、LAE442以及WE43四种工业用镁合金在豚鼠股骨内的植入行为。研究结果表明，在植入1周后所有实验组中均在皮下发现了H2气囊，但这些气囊在2-3周后自行消失，没有对豚鼠产生不良影响。同时，这四种镁合金表面在降解的过程中均形成了一层与周围骨组织直接接触的含Ca以及P的矿物层。与PLA对照组相比，在植入6周、18周之后，镁合金的植入显著的增加了骨膜处和骨内膜处新骨生成量。2007年Duygulu等将AZ31镁合金螺钉植入羊的髋骨，在植入3个月后，螺钉发生了明显的降解，降解的部分被新生骨所取代。张广道等设计了AZ31B镁合金骨钉和骨板固定系统，在植入兔下颌骨2周之后，镁合金固定系统被一层纤维结缔组织包裹，切开结缔组织有一些炎性物渗出，同时在纤维间分布有大量的骨小梁和毛细血管，并且有部分钙磷盐的沉积，植入8周后，新生骨组织已经分化成表层平行排列的骨板和骨松质，而Ti-6Al-4V对照组中只观察到了大量平行排列的纤维细胞，未见明显的骨小梁生成。在植入8周的时间内，兔血清中镁浓度正常，但是尿液中镁浓度较高，这也证明了动物可以通过肾脏代谢，将镁钉降解产生的镁通过尿液排出体外，从而维持血清中镁含量的稳定。Li等将镁钙合金棒植入兔股骨中研究镁钙合金的生物相容性，经过3个月，金属棒完全降解，常规病理检查发现植入部位有新生骨的产生，血清血清电解质没有明显变化，证实镁钙合金可作为骨固定可降解生物材料。这些动物体内实验证明镁基金属作为骨科植入材料比较安全，并且能够促进新骨生成。
近几年先后有纯镁及镁合金材料的临床植入研究报道。2013年，Windhagen等进行了MgYREZr合金空心螺钉进行脚拇指外翻手术后固定的临床研究工作。MgYREZr合金螺钉植入的6个月内，在植入部位没有观察到排异反应、骨溶解以及炎症反应，同时也未见跖趾关节强直现象。影像学检测表明，植入物部位没有发生缺血性坏死以及气体聚集。植入6个月后，MgYREZr合金螺钉未全部降解，骨组织已经完全愈合（图4）。

图4 轻度拇外翻畸形的术x光片(镁螺钉与钛螺钉的植入对比）

2015年，Yu等尝试了在移位股骨颈骨折手术中采用纯Mg螺钉固定血管化髂骨假体。在19名接受纯Mg螺钉固定手术的患者中，只有1名患者出现了髋关节骨折不愈合，其余患者均恢复较好。纯镁螺钉在12个月内完全降解，在植入期间也能够促进新骨的生成。2016年，Lee等报道了采用Mg-5Ca-1Zn螺钉进行手掌骨折内固定。在他们长达1年的跟踪研究中发现，在镁合金螺钉植入4-6周之后骨折就开始愈合。在植入6个月后，镁合金螺钉由于不断降解直径显著减小。植入1年之后，镁合金螺钉已经完全降解，同时桡骨远端处的骨折已经完全愈合。他们的临床研究发现，镁合金螺钉在整个植入期间不会使患者产生疼痛或者不适感，患处骨折愈合之后也不会影响手掌的正常活动。Zhao等在2016年报道采用纯镁螺钉对保髋手术中的假体进行固定。在植入1个月之后，螺钉直径减小率为(3.7±0.4)%，而在植入12个月之后，直径减小率升高为(25.2±1.8)%。在整个植入期间，患者血清中Mg、Ca以及P元素的含量均维持在正常范围内。他们认为，纯镁螺钉不会引起植入物周围组织坏死，人体对于纯镁螺钉的降解产物也是可耐受的，具有较好的生物相容性。
基于临床实验的良好表现，2013年德国Syntellix AG公司开发的MAGNEZIX MgYREZr可降解镁合金压缩螺钉（图5）成为全世界第一个获得CE认证的骨科产品，用于小骨和骨碎片的固定。韩国U&I公司制造的Mg-Ca镁合金螺钉（图6）也通过了韩国MFDS的批准，用于治关节的骨折固定。

图5 德国Syntellix AG公司开发的MAGNEZIX可降解镁合金螺钉

图6 韩国U&I公司制造的Mg-Ca镁合金骨科产品

在我国的可降解金属内植入产品的开发也取得了显著进步，已有多家公司进行了临床前动物实验，并且东莞宜安科技有限公司的可降解纯镁螺钉已经进入临床审批阶段。
目前临床应用的可降解金属材料多为可降解纯镁或镁合金的螺钉，由于其力学强度较钛、不锈钢等材质差，因此现阶段主要应用于非承重区的固定。
四、可降解生物医用镁基金属的发展展望
通过前期的基础研究和临床试验研究发现，可降解镁基金属具有良好的生物相容性和骨诱导性，同时由于材料科学的进步，其降解速率也能控制在合理的范围内，虽然由于其力学性能的不足，目前在临床上的应用范围具有一定的局限性，但其良好疗效已经预示着可降解镁作为骨科植入物具有广阔的发展前景。
根据目前的研究现状，预测可降解镁基金属骨科材料未来的研发方向一是提高其材料学性能，采用合金化手段、表面改性化处理以及复合材料技术的制备，从根本上控制镁的腐蚀速率和力学强度，扩大其适用范围；另一个方面是提高其生物功能，通过各种合金元素中不同降解产物的生物和生理功能，以一种可控的方式促进局部组织的重建。随着实验和临床的反馈以及生物材料技术断提高，未来可降解镁基金属必定会在骨科临床治疗中被广泛应用。


参考文献
[1]郑玉峰,秦岭,杨柯,等.可降解金属.北京:科学出版社,2016
[2]Lambotte L and Pontegnie-Istace S. Proceedings: Relationship between hepatic cells magnesium, potassium, ATP content and membrane potentials. Arch Int Physiol Biochim, 1975, 83(3):623-625
[2] Lukaski H C. Magnesium, zinc, and chromium nutriture and physical activity. Am J Clin Nutr, 2000, 72(2 Suppl):585S-593S
[3] Windhagen H, Radtke K, Weizbauer A, et al. Biodegradable magnesium-based screw clinically equivalent to titanium screw in hallux valgus surgery: short term results of the first prospective, randomized, controlled clinical pilot study. Biomedical Engineering Online, 2013, 12.
[4] Zhao D W, Huang S B, Lu F Q, et al. Vascularized bone grafting fixed by biodegradable magnesium screw for treating osteonecrosis of the femoral head. Biomaterials, 2016, 81: 84-92.
[5] 张广道, 黄晶晶, 杨柯, 等. 动物体内植入镁合金的早期实验研究. 金属学报, 2007, 43 (11):1186-1190.
审评四部 甄珍 刘斌供稿